Thời gian 20 năm cuối đời, Vạn Lịch Đế triệt để xa lánh vai trò của mình trong triều đình, hay trên thực tế là bãi công. Hoàng đế luôn viện cớ "long thể bất an" để từ chối các buổi triều kiến, không xem tấu chương thậm chí không gặp thần tử. Do vậy các đại thần rất khó để được gặp mặt ông, nên họ đua nhau dâng sớ khuyên can. Nhìn thấy tấu sớ dâng lên ngày một nhiều, Vạn Lịch vô cùng bực bội, từ đó công khai luôn việc bê trễ triều chính của mình. Ông cũng không thèm quan tâm đến việc bổ nhiệm nhân sự, việc này dẫn đến các chức vụ cao cấp của triều đình bị thiếu khuyết nghiêm trọng, ảnh hưởng đến đất nước. Tuy nhiên, Hoàng đế lại đặt sự tập trung vào việc kiến tạo lăng mộ cho bản thân, một lăng mộ nguy nga hùng tráng mà mất thập kỉ mới hoàn thành.

Năm 1614, sinh mẫu của Vạn Lịch Đế là Hiếu Định thái hậu Lý thị qua đời, không còn ai ngăn cản, Vạn Lịch Đế thả sức ăn chơi. Ông cho khôi phục những chức quan mà Trương Cư Chính đã bãi miễn trước đây. Vạn Lịch Đế tiếp tục cho trọng dụng hoạn quan để ăn chơi trác táng, tự vạch ra chế độ sinh hoạt cho riêng mình để thể hiện uy lực của thiên triều, ai mà can gián đều bị khép tội phải chết. Vạn Lịch mỗi đêm sau buổi dự triều rất mệt mỏi nên đều về cung uống rượu say khướt đến khuya rồi đánh đập các cung nữ. Hoàng đế còn học hút thuốc lá, chơi hoa và chim.

Vì suốt ngày chỉ lo ăn chơi xa xỉ và háo sắc nên sức khỏe của Vạn Lịch Đế ngày một suy nhược, suốt ngày chỉ tiêu tiền cho hoang phí, quốc khố ngày càng cạn kiệt. Khởi nghĩa nông dân bắt đầu nổ ra, Vạn Lịch Đế thường cho những lực lượng rất lớn để đánh dẹp những cuộc khởi nghĩa nhỏ. Như vậy hoàng đế đã tự tiêu hao nhân lực của mình.

Có vài lý do để giải thích cho việc Vạn Lịch cố tình lãng quên trách nhiệm của mình khi làm Hoàng đế. Một trong số đó là việc bị tấn công về mặt đạo đức dựa trên tư tưởng Nho gia chính thống của quan lại. Một việc nữa là việc tranh chấp quyền thừa kế ngai vàng. Hoàng đế có sủng phi là Hoàng quý phi Trịnh thị, sinh ra được hoàng tử thứ 3 là Chu Thường Tuấn (朱常洵). Vạn Lịch Đế rất muốn lập người con này làm Hoàng thái tử, nhưng bị sự phản đối kịch liệt của quan lại những người mang tư tưởng Nho gia và lấy cớ tổ tông đặt ra quy củ lập trưởng không lập thứ.

Cuộc tranh chấp giữa hoàng đế và quan lại kéo dài 15 năm, cuối cùng vào năm 1601 Vạn Lịch đầu hàng, chấp nhận lập con trưởng Chu Thường Lạc (Minh Quang Tông sau này) làm Hoàng thái tử. Việc Vạn Lịch chán ghét con trưởng nên đối xử hà khắc với con, thậm chí ngay cả cháu nội mình là Chu Do Hiệu (Minh Hy Tông sau này). Vì thế khi lớn lên Chu Do Hiệu cũng không được học chữ, trở thành Hoàng đế mù chữ đã ảnh hưởng trực tiếp tới sự cai trị của nhà Minh.

Tuy không lập được con thứ làm Hoàng thái tử, nhưng sự sủng ái của Vạn Lịch Đế với Chu Thường Tuấn không giảm bớt, ông phong cho con làm Phúc vương, đất phong ở Lạc Dương, Hà Nam. Chu Thường Tuấn giống như cha mình, suốt ngày chỉ biết ăn chơi và vơ vét của cải nhân dân, đương thời nói rằng nhà Phúc vương còn giàu hơn cả quốc khố Đại Minh. Vì chỉ biết hưởng thụ nên người Phúc vương béo mập, di chuyển khó khăn. Tương truyền lúc Lý Tự Thành nổi dậy, Phúc vương vì quá to béo nên không chạy trốn nổi, bị quân khởi nghĩa bắt được, quân khởi nghĩa liền đem ông ta giết đi rồi lấy mỡ làm dầu đốt đèn, dùng mãi không hết.

Vạn Lịch đế bắt đầu đi vào lối sống của người hiện đại, tiêu tiền như bùn rác. Quốc khố sạch trơn. Vạn Lịch đế cũng chứng kiến các nhà truyền đạo Thiên Chúa giáo đầu tiên ở Bắc Kinh, Matteo Ricci. Ông đã mời Ricci về Bắc Kinh ở, Ricci ở đó tới năm 1610 thì mất.

Chính vào lúc này ở đông bắc nhà Minh đã xuất hiện điều mà sau này gọi là sự trỗi dậy của người Mãn Châu. Năm 1616, nhà Hậu Kim tiêu diệt nhà Bắc Nguyên và sai sứ sang nhà Minh giao hảo, lúc đó Nỗ Nhĩ Cáp Xích phát hiện nhà Minh đã suy yếu nên kế hoạch tiêu diệt nhà Minh sắp được thực hiện. Nỗ Nhĩ Cáp Xích sau đó tuyên bố "Thất đại hận", trực tiếp cử quân tấn công nhà Minh. Vào lúc này, sau 20 năm triều đình không hoạt động, quân đội nhà Minh đã mất đi sự hùng mạnh và tính kỷ luật, trong khi đó, quân Nữ Chân tuy ít hơn nhưng lại là các chiến binh dũng mãnh và khát máu. Trong trận Sa Nhĩ Hử năm 1619, quân Minh điều 20 vạn quân cùng với quân của các nước chư hầu để chống lại quân xâm lược Nữ Chân chỉ có 6 vạn. Nỗ Nhĩ Cáp Xích đích thân chỉ huy 6 kỳ cùng 45,000 quân ở chính giữa, còn Đại Thiện và Hoàng Thái Cực mỗi người chỉ huy 1 kỳ và 7,500 quân ở 2 cánh. Sau 5 ngày giao chiến, quân Minh thua to, tử thương hơn 10 vạn người, 7 phần 10 lương thảo bị quân Hậu Kim cướp được. Sau trận đánh này, trong ngoài, từ nhà Minh đến các nước như Triều Tiên, Mông Cổ không ai không biết đến đại danh của Nỗ Nhĩ Cáp Xích. Nhà Minh đã chẳng thể phục hồi sau thảm họa này.

Thời Vạn Lịch Đế trị vì, đã xuất hiện mầm móng liên quan tới chủ nghĩa tư bản, kinh tế thị trường bắt đầu đổi mới, khoa học kĩ thuật bắt đầu phát triển nhanh hơn. Chính những nhà tư sản mới nổi này vì muốn giành được địa vị cao hơn trong xã hội nên đã cấu kết với hệ thống quan liêu để nắm vững những đặc quyền về kinh tế, từ đó thâu tóm được quyền lực thực tế. Giao dịch này có thể hiểu là thương nhân được ngầm chấp nhận buôn lậu những mặt hàng cấm như muối, ngựa hay thậm chí là vũ khí, đổi lại những nguồn thuế phải nộp lên triều đình bây giờ trực tiếp chảy vào túi quan lại. Liên minh quan - thương này còn ra tay chiếm đoạt ruộng đất của nông dân, khiến hàng triệu người mất nhà cửa, phải vào cảnh bán vợ bán con và lưu lạc tứ phương. Những việc này xảy ra rất trầm trọng ở những nơi như Thiểm Tây, Giang Nam. Việc này đã khiến nhà Minh vốn chỉ sống bằng thuế nông nghiệp đã nghèo nay lại càng nghèo hơn. Tuy nhiên chủ nghĩa tư bản mới chớm nở ở nhà Minh đã nhanh chóng bị dập tắt bởi vó ngựa Mãn Thanh. Khi quân Thanh vào quan, vì để dễ dàng cai trị lãnh thổ Trung Hoa nên nhà Thanh chấp nhận sử dụng lại các quan viên cũ nhà Minh cũng như sự hủ bại của họ, trên cơ bản nhà Thanh là vương triều chấp nhận quan lại tham nhũng chỉ miễn rằng không tạo phản. Nhưng nhà Thanh cũng nhận thức được sự nguy hiểm của mối liên minh quan - thương nên quyết định tàn sát và cướp bóc những người thuộc giai cấp tư sản mới nổi này vì họ không có địa vị và quyền lực cao trong xã hội. Những quan viên cũ của nhà Minh thấy vậy sợ hãi nên cũng giảm sự nhũng nhiễu, tăng cường làm việc để không phải bị tội. Nhờ vậy mà những năm đầu nhà Thanh duy trì được sự ổn định và có tiền tài để tiếp tục chinh chiến, thống nhất Trung Hoa.

Cuối đời ông, triều đình nhà Minh phải chứng kiến một vụ tai tiếng nữa. Năm 1615, một người đàn ông tên Trương Sái, chỉ có một cây côn gỗ trong tay thế mà đánh đuổi được thái giám canh gác cửa cung, sau đó xông vào Từ Khánh cung, rồi đến Đông cung của Thái tử. Trương bị bắt và ném vào thiên lao. Những lời khai ban đầu cho rằng Trương là kẻ điên, tuy nhiên sau đó Trương đã thú nhận mình được thuê bởi 2 thái giám phục vụ Trịnh Quý phi. Hai thái giám đã hứa sẽ thưởng cho Trương nếu thành công tấn công Thái tử, tuy nhiên việc lỡ ra nên liên lụy đến Trịnh thị. Được xem những bằng chứng buộc tội và vì tính nghiêm trọng của vụ án, Vạn Lịch vì muốn bảo toàn Trịnh thị nên đã tự mình xét án. Hoàng đế đổ hết trách nhiệm cho 2 thái giám, sau đó lôi họ ra chém cùng với Trương Sái. Tuy nhanh chóng được bưng bít, vụ án vẫn lọt ra ngoài để dân chúng bàn tán và trở thành một trong tam đại án cuối thời nhà Minh.